Nieuwsbank

Schrijft, screent en verspreidt persberichten voor journalistiek, search en social media. Hét startpunt om uw nieuws wereldkundig te maken. Ook voor follow-ups, pitches en korte videoproducties.

College Beoordeling Geneesmiddelen: productkenmerken Sabrile

Datum nieuwsfeit: 28-06-1999
Vindplaats van dit bericht
Bron: Razende Robot Reporter
Zoek soortgelijke berichten
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN


1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

SabrilÒ


2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elk sachet bevat:

Vigabatrine 500 mg/1g/2g/3g

Elke tablet bevat:

Vigabatrine 500 mg


3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor oraal gebruik

Tabletten


4. KLINISCHE GEGEVENS


4.1 Therapeutische indicaties

Combinatietherapie met andere anti-epileptica voor patiënten met resistente, partiële epilepsie met of zonder secundaire gegeneraliseerde insulten bij wie alle andere gangbare combinatietherapieën onvoldoende zijn gebleken of niet goed werden verdragen.

Monotherapie bij de behandeling van infantiele spasmen (Syndroom van West).


4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Sabril mag alleen door een specialist in de epileptologie of (kinder)neurologie worden gestart. Herhalingsconsulten dienen plaats te vinden onder supervisie van een specialist in de epileptologie of (kinder)neurologie.

Sabril is voor één- of tweemaal daagse orale toediening en mag vóór of na de maaltijd worden ingenomen. De poeder in de sachets kan vlak voor orale inname opgelost worden in een drankje (bijvoorbeeld water, vruchtensap of melk).

Wanneer na een voldoende lange beginperiode de epilepsie onvoldoende controleerbaar blijkt, dient de behandeling met vigabatrine te worden stopgezet. De vigabatrine dosering dient geleidelijk te worden afgebouwd, onder strict medisch toezicht.

Volwassenen

Maximale werkzaamheid wordt gewoonlijk gezien bij doses van 2 tot 3 g/dag. De startdosis van 1 g per dag dient te worden toegevoegd aan de huidige anti-epileptische medicatie van de patiënt. Afhankelijk van het klinisch effect en hoe het geneesmiddel verdragen wordt, kan de dagelijkse dosis in additionele hoeveelheden van telkens 0,5 g per week worden verhoogd. De hoogst aanbevolen dosis is 3 g per dag.

Er is geen direct verband tussen plasmaconcentratie en werkzaamheid. De werkingsduur van het geneesmiddel is meer afhankelijk van de snelheid van GABA transaminase resynthese dan van de plasmaconcentratie van het geneesmiddel (zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen en 5.2 Farmacokinetische gegevens).

Kinderen

De aanbevolen startdosis bij kinderen is 40 mg/kg/dag. Aanbevolen onderhoudsdoses zijn afhankelijk van het lichaamsgewicht:

Lichaamsgewicht: 10 tot 15 kg: 0.5-1 g/dag


15 tot 30 kg: 1-1.5 g/dag

30 tot 50 kg: 1.5-3 g/dag

>50 kg: 2-3 g/dag

De hoogste aanbevolen dosis in elke categorie mag niet overschreden worden.

Kleine kinderen - Monotherapie voor infantiele spasmen (Syndroom van West). De aanbevolen startdosis is 50 mg/kg/dag. Indien nodig kan er over een periode van één week worden getitreerd. Doses tot 150 mg/kg/dag werden goed verdragen.

Bejaarden en patiënten met nierfunctiestoornissen

Vigabatrine wordt door de nier geëlimineerd. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gebruik door bejaarden en in het bijzonder door patiënten met een creatinineklaring van minder dan 60 ml/min. Aanpassing van de dosering of de innamefrequentie dient hierbij te worden overwogen. Deze patiënten kunnen goed reageren op lagere onderhoudsdoses. De patiënten dienen regelmatig gecontroleerd te worden op bijwerkingen, zoals sufheid en verwardheid (zie ook rubrieken 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik en 4.8 Bijwerkingen).


4.3 Contra-indicaties

Gebleken overgevoeligheid voor vigabatrine of één van de andere bestanddelen van het geneesmiddel.


4.4 BijzondereSpeciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik

Anders dan voor behandeling van infantiele spasmen, mag Sabril niet worden gestart als monotherapie.

Bij patiënten die behandeld werden met vigabatrine zijn frequent (in ongeveer éénderde van de gevallen) gezichtsvelddefecten gerapporteerd. Deze treden meestal op na maanden tot jaren behandeling met vigabatrine. De mate van beperking van het gezichtsveld kan ernstig zijn en kan praktische gevolgen hebben voor de patiënt. De meeste patiënten met gezichtsvelddefecten die door middel van perimetrie zijn vastgesteld zijn asymptomatisch. Daarom kan deze bijwerking alleen op betrouwbare wijze worden vastgesteld door middel van het systematisch uitvoeren van perimetrie, wat meestal alleen mogelijk is bij patiënten met een ontwikkelingsleeftijd van boven de 9 jaar.

Een speciaal ontwikkelde methode is op verzoek beschikbaar en is gebaseerd op gezichtsveld-specifieke Visual Evoked Potentials (VEP), waarmee de aanwezigheid van perifeer zicht kan worden getest bij kinderen van 3 jaar en ouder. Momenteel is deze methode nog niet gevalideerd voor het opsporen van gezichtsvelddefecten die aan vigabatrine worden toegeschreven. Electroretinografie kan zinvol zijn maar is alleen geschikt voor volwassenen die geen perimetrie kunnen ondergaan, en hele jonge kinderen (zie Gezichtsvelddefecten).

Beschikbare gegevens suggereren dat de gezichtsvelddefecten niet reversibel zijn, ook niet na staken van de behandeling met vigabatrine.

Daarom dient vigabatrine alleen gebruikt te worden na zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen van andere behandelingen.

Het gebruik van vigabatrine wordt afgeraden bij patiënten met klinisch significante gezichtsvelddefecten in de anamnese.

Patiënten die met vigabatrine starten dienen vóór de behandeling en tijdens regelmatige controles systematisch te worden onderzocht op gezichtsvelddefecten (zie Gezichtsvelddefecten).

Gezichtsvelddefecten (VFD):

Het gebruikelijke patroon dat uit de beschikbare gegevens naar voren komt, is een concentrische vernauwing van het gezichtsveld van beide ogen, duidelijker waarneembaar bij de neus dan richting de slaap. In het centrale gezichtsveld (binnen 30 graden excentrisch) ziet men vaak een ringvormig defect aan de neuskant. De gezichtsscherpte wordt niet aangetast. De VFD die bij patiënten werden gevonden varieerden echter van licht tot ernstig. Bij ernstige gevallen kunnen de betrokkenen in het dagelijks functioneren belemmerd worden.

De meeste patiënten bij wie de defecten door perimetrie werden gevonden hadden eerder zelf geen symptomen waargenomen, zelfs niet wanneer tijdens perimetrie een ernstig defect werd vastgesteld. Het lijkt erop dat de VFD niet reversibel zijn, ook niet na het staken van vigabatrine.

Gegevens uit prevalentie-onderzoeken wijzen erop dat tot 1/3 van de patiënten die behandeld worden met vigabatrine VFD heeft. Mannen lopen mogelijk meer risico dan vrouwen.

Voordat met de behandeling met vigabatrine wordt gestart, dient elke patiënt naar een oogarts te worden verwezen voor gezichtsveldonderzoek.

Indien mogelijk dient een geschikte gezichtsveldtest (perimetrie) te worden uitgevoerd, bijvoorkeur een gestandaardiseerde statische perimetrie (Humphrey of Octopus) of een kinetische perimetrie (Goldmann), voordat met de behandeling gestart wordt en daarna elke 6 maanden. Methode van eerste keus om gezichtsvelddefecten die worden toegeschreven aan vigabatrine te onderzoeken is statische perimetrie.

Electroretinografie kan zinvol zijn, maar is alleen geschikt voor volwassenen die geen perimetrie kunnen ondergaan. Beschikbare gegevens wijzen erop dat de eerste oscillatiepotentiaal en 30 Hz flikkering op het electrogram van de retina lijken te correleren met VFD die worden toegeschreven aan vigabatrine. De responsen zijn vertraagd en beneden de normaalwaarde. Deze veranderingen zijn niet waargenomen bij met vigabatrine behandelde patiënten die geen VFD vertonen.

De patiënt en/of zijn wettelijk vertegenwoordiger dient duidelijk geïnformeerd te worden over de frequentie en gevolgen van het mogelijk voorkomen van VFD tijdens vigabatrine behandeling. Patiënten dienen geïnstrueerd te worden elk nieuw visusprobleem te melden alsook symptomen die verband kunnen houden met gezichtsveldvernauwing. Indien symptomen optreden dient de patiënt te worden doorverwezen naar een oogarts.

Wanneer gezichtsveldvernauwing wordt geconstateerd tijdens controle, dient geleidelijk afbouwen van de behandeling met vigabatrine te worden overwogen. Mocht besloten worden door te gaan met de behandeling dan dient men te overwegen de patiënt vaker te controleren (perimetrie) om mogelijke progressie of defecten die het zicht bedreigen te onderzoeken.

Vigabatrine dient niet gebruikt te worden in combinatie met andere geneesmiddelen die toxisch zijn voor de retina.

Kinderen

Het is zelden mogelijk perimetrie uit te voeren bij kinderen jonger dan 9 jaar (qua ontwikkeling). De risico's en mogelijke voordelen van een behandeling bij kinderen dienen goed tegen elkaar te worden afgewogen. Op dit moment is er geen algemeen geaccepteerde methode om gezichtsvelddefecten te diagnosticeren of uit te sluiten bij kinderen bij wie geen gestandaardiseerde perimetrie kan worden uitgevoerd. Een speciaal ontwikkelde methode, gebaseerd op gezichtsveld-specifieke Visual Evoked Potentials (VEP), waarmee de aanwezigheid van perifeer zicht kan worden getest bij kinderen van 3 jaar en ouder is op verzoek beschikbaar. Momenteel is deze methode nog niet gevalideerd voor het opsporen van gezichtsvelddefecten die aan vigabatrine kunnen worden toegeschreven. Wanneer deze methode een normaal centraal gezichtsveld aanduidt maar een perifere respons absent is, dienen voor- en nadelen van een behandeling met vigabatrine opnieuw geëvalueerd te worden en dient overwogen te worden de behandeling langzaam af te bouwen. De aanwezigheid van perifeer zicht sluit niet uit dat zich een defect in het gezichtsveld ontwikkelt. Electroretinografie kan zinvol zijn, maar is alleen geschikt voor kinderen onder de 3 jaar.

Neurologische en psychiatrische aandoeningen

De uit preklinisch veiligheidsonderzoek verkregen gegevens wijzen erop dat het aanbeveling verdient om patiënten die met vigabatrine behandeld worden, goed te controleren op neurologische bijwerkingen; (zie rubriek 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek).

In zeldzame gevallen zijn kort na het starten van de therapie met vigabatrine encefalopatische symptomen, zoals duidelijke sedatie, stupor en verwardheid gepaard gaand met een niet-specifieke vertraging van het electro-encefalogramritme, waargenomen. De risicofactoren voor het ontstaan van een dergelijke reactie zijn een hogere startdosis dan gebruikelijk, een stijging van de doses met grotere hoeveelheden dan geadviseerd, en nierfalen. Deze bijwerkingen bleken volledig reversibel na reductie van de dosis of het staken van de vigabatrine behandeling (zie rubriek 4.8 Bijwerkingen).

Zoals bij alle anti-epileptica het geval is, zijn er patiënten waarbij het aantal convulsies toeneemt of waarbij een nieuw soort convulsie optreedt tijdens het gebruik van vigabatrine (zie rubriek 4.8 Bijwerkingen). Dit kan het gevolg zijn van overdosering, een afname van plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende anti-epileptica, of het is een paradoxaal effect.

Zoals bij alle anti-epileptica het geval is, kan abrupte beëindiging van de behandeling leiden tot rebound-insulten. Wanneer de vigabatrine behandeling wordt stopgezet wordt geadviseerd dit te doen door middel van het langzaam afbouwen van de dosis binnen een tijdsbestek van 2 tot 4 weken.

Men dient terughoudend te zijn met het gebruik van vigabatrine in patiënten met een geschiedenis van psychose, depressie of gedragsproblemen. Psychiatrische problemen (opwinding, depressie, abnormale gedachten, paranoïde reacties) zijn gemeld tijdens het gebruik van vigabatrine. Dit kwam zowel voor bij patiënten met als zonder psychiatrische voorgeschiedenis en de symptomen waren meestal reversibel wanneer de vigabatrine doses werden verminderd of geleidelijk afgebouwd.

Bejaarden en patiënten met nierfunctiestoornissen

Vigabatrine wordt door de nier geëlimineerd. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gebruik door patiënten met een creatinineklaring van minder dan 60 ml/min en bejaarden. Deze patiënten dienen regelmatig gecontroleerd te worden op bijwerkingen, zoals sufheid en verwardheid (zie ook rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening).


4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Vigabatrine wordt niet gemetaboliseerd, niet aan eiwit gebonden en geeft geen inductie van metaboliserende cytochroom P450 leverenzymen. Daarom lijken interacties met andere geneesmiddelen onwaarschijnlijk. De plasmaconcentratie van fenytoïne kan echter geleidelijk afnemen met
16-33%, zoals tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is gebleken. Momenteel is nog niet duidelijk welke betekenis aan deze interactie gehecht dient te worden, maar in de meeste gevallen heeft het waarschijnlijk geen therapeutische betekenis.

Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn plasmaconcentraties van carbamazepine, fenobarbital en natriumvalproaat gemeten; er zijn geen klinisch significante interacties tussen deze stoffen en vigabatrine waargenomen.

Het gebruik van vigabatrine kan leiden tot reductie van gemeten plasma activiteit van alanine aminotransferase (ALT) en, in mindere mate, aspartaat aminotransferase (AST). De mate van ALT reductie kan variëren tussen de 30 en 100%. Daarom zijn levertesten minder betrouwbaar bij patiënten die vigabatrine gebruiken (zie rubriek 4.8 Bijwerkingen).

Vigabatrine kan de hoeveelheid aminozuren in de urine verhogen. Dit kan leiden tot een vals positieve uitslag bij testen op bepaalde zeldzame stoornissen van het metabolisme (bijvoorbeeld alfa amino-adipische acidurie).


4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Er bestaan gegevens over een beperkt aantal (n=192) aan vigabatrine blootgestelde zwangerschappen. Aangeboren afwijkingen bij de vrucht zijn gerapporteerd in 14,5% van de zwangerschappen. Hiervan ging het in 64,3% om ernstige misvormingen. Bij 10,9% van de zwangerschappen trad een spontane abortus op. Geen duidelijke conclusies kunnen worden getrokken over of vigabatrine een verhoogd risico op misvormingen met zich meebrengt wanneer het tijdens de zwangerschap gebruikt wordt, omdat de gegevens hierover beperkt zijn, de epilepsie zelf een rol speelt en tijdens alle zwangerschappen tegelijkertijd andere anti-epileptica werden gebruikt door de patiënten.

Er is geen informatie beschikbaar over het voorkomen van gezichtsvelddefecten bij kinderen die in utero met vigabatrine in aanraking zijn gekomen.

In dierproeven is voortplantingstoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek). Het is onbekend hoe relevant deze gegevens voor de mens zijn.

Wanneer een patiënte zwanger wordt of wil worden, dient de behandeling heroverwogen te worden. Plotseling staken van een effectieve epilepsiebehandeling kan leiden tot een verergering van de aandoening bij de moeder, met nadelige gevolgen voor de foetus.

Vigabatrine dient alleen tijdens de zwangerschap gebruikt te worden wanneer het duidelijk noodzakelijk is.

Vigabatrine wordt uitgescheiden in moedermelk. Het wordt afgeraden borstvoeding te geven tijdens een behandeling met vigabatrine.


4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

In het algemeen mogen patiënten met ongecontroleerde epilepsie niet rijden of mogelijk gevaarlijke machines bedienen. Tijdens klinische onderzoeken met Sabril werd slaperigheid als bijwerking gemeld; daarom dienen patiënten hiervoor gewaarschuwd te worden aan het begin van de behandeling.

Gezichtsvelddefecten die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen in belangrijke mate kunnen beïnvloeden zijn frequent gerapporteerd bij het gebruik van Sabril. De patiënten dienen gecontroleerd te worden op de aanwezigheid van gezichtsvelddefecten (zie ook rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik). Patiënten die rijden, met machines werken of een gevaarlijke taak uitvoeren dienen extra op te letten.


4.8 Bijwerkingen

Bij met vigabatrine behandelde patiënten zijn gezichtsvelddefecten, variërend van licht tot ernstig, frequent gerapporteerd. Bij ernstige gevallen kunnen de betrokkenen in het dagelijks functioneren belemmerd worden. De defecten treden meestal op na enkele maanden tot jaren na de start van de vigabatrine behandeling. Gegevens uit prevalentie-onderzoeken wijzen erop dat tot 1/3 van de patiënten die behandeld worden met vigabatrine, gezichtsvelddefecten krijgt (zie ook rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik).

Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken kreeg ongeveer 50% van de patiënten bijwerkingen tijdens behandeling met vigabatrine. Meestal ging het bij volwassenen om bijwerkingen die betrekking hadden op het centraal zenuwstelsel, zoals sufheid, slaperigheid, moeheid en concentratieproblemen. Bij kinderen komen excitatieverschijnselen en opwinding het vaakst voor. Meestal komen de bijwerkingen vaker voor aan het begin van de behandeling en nemen ze gaandeweg af.

Zoals bij andere anti-epileptica ook het geval is, kan er tijdens het gebruik van vigabatrine bij sommige patiënten een toename in het aantal convulsies, waaronder ook status epilepticus, optreden. Met name patiënten die lijden aan myoclonische insulten zijn hier gevoelig voor. In zeldzame gevallen kan een myoclonus opnieuw optreden of een bestaande myoclonus verergeren.


________

Vaak Algemene aandoeningen: Slaperigheid, moeheid

voorkomend Psychiatrische stoornissen*: Excitatieverschijnselen en opwinding (kinderen)

(>1/10) Oogaandoeningen: Gezichtsvelddefecten

Regelmatig Algemene aandoeningen: Hoofdpijn, gewichtstoename, tremoren, oedeem

voorkomend Aandoeningen van het zenuwstelsel: Duizeligheid, paraesthesieën,

(>1/100,<1/10) concentratie- en geheugenstoornissen

Psychiatrische stoornissen*: Opwinding, agressie, nervositeit, prikkelbaarheid, depressieve verschijnselen, verwardheid, paranoïde reacties

Maag- en darmaandoeningen: Misselijkheid, buikpijn

Oogaandoeningen: Onduidelijk zicht, dubbelzien, nystagmus

Minder frequent Aandoeningen van het zenuwstelsel: Ataxie

(>1/1.000, <1/100)Psychiatrische stoornissen*: Hypomanie, manie, psychose
Huidaandoeningen: Uitslag

Zeldzaam Algemene aandoeningen: Angio-oedeem, urticaria

(<1/1.000) Aandoeningen van het zenuwstelsel: Symptomen van encefalopathie**
Psychiatrische stoornissen*: Zelfmoordpoging
Oogaandoeningen: Retina-afwijkingen (zoals perifere retina-atrofie)

Zeer zeldzaam Oogaandoeningen: Neuritis optica, opticusatrofie

(<1/10.000)


________


*Er zijn psychiatrische stoornissen gemeld tijdens behandeling met vigabatrine. Dit gebeurde zowel bij patiënten met als zonder psychiatrische voorgeschiedenis. Het ging meestal om symptomen die reversibel bleken wanneer de vigabatrine doses werden verlaagd of langzaam afgebouwd (zie ook rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik). Depressie was een veel voorkomende reactie in klinische onderzoeken maar het bleek zelden nodig de vigabatrine therapie om deze reden te beëindigen.


**Kort na het starten van de behandeling met vigabatrine zijn in zeldzame gevallen encefalopatische symptomen, zoals duidelijke sedatie, stupor en verwardheid gepaard gaand met een niet-specifieke vertraging van het electro-encefalogramritme, waargenomen. Deze bijwerkingen bleken volledig reversibel na reductie van de dosis of het staken van de vigabatrine therapie (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik).

Uit laboratoriumgegevens blijkt dat behandeling met vigabatrine niet leidt tot nier- of levertoxiciteit. Er zijn echter wel dalingen in ALT en AST waargenomen, die het gevolg kunnen zijn van remming door vigabatrine. Langdurige behandeling met vigabatrine kan leiden tot een lichte daling van het hemoglobinegehalte; dit is zelden klinisch relevant.


4.9 Overdosering

Symptomen

Er zijn gevallen van overdosering van vigabatrine gerapporteerd. Hierbij lagen de doses meestal tussen de 7,5 en 30 g; echter, ook doses tot 90 g zijn gemeld. In bijna de helft van de gevallen was sprake van inname van verschillende geneesmiddelen tegelijkertijd. De meest algemene symptomen bij overdosering waren slaperigheid of coma; andere, minder vaak gerapporteerde symptomen waren duizeligheid, hoofdpijn, psychose, respiratoire depressie of apneu, bradycardie, hypotensie, opwinding, prikkelbaarheid, verwardheid, abnormaal gedrag en spraakstoornissen. Geen van de overdoses had de dood tot gevolg.

Behandeling

Er is geen specifiek antidotum bekend. De gebruikelijke ondersteunende methodes dienen te worden aangewend. Maatregelen om een niet-geabsorbeerd geneesmiddel te verwijderen dienen te worden overwogen. In een in vitro onderzoek is gebleken dat actieve kool in geval van vigabatrine geen adsorptie van betekenis geeft. Het effect van hemodialyse bij de behandeling van een overdosis vigabatrine is onbekend. In enkele gevallen is gemeld dat hemodialyse de vigabatrine plasmaconcentraties met 40 tot 60% reduceerde bij patiënten lijdend aan nierfalen.


5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN


5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep: Anti-epileptica, ATC code: N03AG04

Vigabatrine is een anti-epilepticum met een bekend werkingsmechanisme. Behandeling met vigabatrine leidt tot verhoging van de spiegels van GABA (gamma aminoboterzuur), de belangrijkste inhibitoire neurotransmitter in de hersenen. Vigabatrine is specifiek ontworpen om GABA-transaminase - het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van GABA - selectief en irreversibel te remmen.

Uit gecontroleerde en lange-termijn klinische onderzoeken is gebleken dat vigabatrine een effectief anti-epilepticum is als onderdeel van een combinatietherapie bij patiënten met moeilijk behandelbare epilepsie die onvoldoende reageert op conventionele therapie. Vooral bij patiënten met partiële aanvallen is vigabatrine effectief.


5.2 Farmacokinetische gegevens

Vigabatrine is een wateroplosbare stof die snel en volledig uit het maagdarmkanaal geabsorbeerd wordt. De absorptie van vigabatrine wordt niet beïnvloed door voedselinname. Het geneesmiddel wordt door het hele lichaam verdeeld; het schijnbaar verdelingsvolume is iets groter dan het totale lichaamswater. De concentraties in plasma en cerebrospinale vloeistof zijn lineair gerelateerd aan de doses van de aanbevolen doseringen.

Er is geen direct verband tussen plasmaconcentratie en werkzaamheid. De werkingsduur van het geneesmiddel is afhankelijk van de snelheid van de GABA transaminase resynthese.

De plasmahalfwaardetijd van vigabatrine bedraagt 5-8 uur, waarbij ongeveer 70% van een éénmalig toegediende dosis binnen 24 uur onveranderd wordt teruggevonden in de urine. Er zijn geen metabolieten gevonden.

Vigabatrine geeft geen inductie van de cytochroom P450 enzymen. Het wordt niet gemetaboliseerd of aan eiwit gebonden. Hierdoor zijn interacties met andere geneesmiddelen onwaarschijnlijk.


5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Veiligheidsonderzoek uitgevoerd in rat, muis, hond en aap, toont aan dat vigabatrine geen ernstige bijwerkingen op de lever, nier, long, hart en maagdarmkanaal heeft.

In de witte stof in de hersenen van rat, muis en hond trad microvacuolisatie op bij doses van 30-50 mg/kg/dag. In de aap waren deze laesies minimaal of onduidelijk. De oorzaak is loslaten van de buitenste laag van de myelineschede; een kenmerk van intramyelinisch oedeem. Bij zowel rat als hond bleek het intramyelinisch oedeem reversibel zodra de vigabatrine behandeling werd stopgezet. Ook bij voortzetting van de behandeling trad histologische regressie op. In knaagdieren werden echter kleine, blijvende veranderingen geconstateerd, zoals gezwollen axonen (eosinofiele spheren) en gemineraliseerde microlichamen. De resultaten van een electrofysiologisch onderzoek in de hond geven aan dat intramyelinisch oedeem te maken heeft met een latentietoename van de somatosensoren; dit is reversibel bij staken van het geneesmiddel.

Bij de mens is intramyelinisch oedeem niet waargenomen. Tests, gedaan om afwezigheid van ernstige bijwerkingen op de neurologische functies te bevestigen omvatten VEP, CAT scans, magnetic resonance imaging (MRI), CSF analyses en, op kleine schaal, neuropathologisch onderzoek van hersenmonsters.

Retinatoxiciteit toegeschreven aan het gebruik van vigabatrine is alleen waargenomen in albinoratten, niet in ratten met pigment, honden of apen. De retinale veranderingen van de albinoratten werden geduid als focale of multifocale defecten van de buitenste nucleaire laag waardoor een verschuiving van nuclei optrad naar het gebied met de staafjes en kegeltjes. De overige lagen van de retina bleven intact. Deze laesies werden waargenomen in 80-100% van de dieren bij een orale dosis van 300 mg/kg/dag. De histologische aard van deze laesies vertoont overeenkomst met laesies in albinoratten ontstaan na excessieve blootstelling aan zonlicht. De retinale veranderingen kunnen echter ook een direct effect zijn van het geneesmiddel.

Dierexperimenten hebben aangetoond dat vigabatrine geen negatieve invloed heeft op de vruchtbaarheid of ontwikkeling van het jong. Er werd geen teratogeniteit geconstateerd wanneer ratten doses tot 150 mg/kg (drie maal de dosis voor de mens) of konijnen doses tot 100 mg/kg kregen toegediend. In konijnen werd echter wel een frequentietoename van open gehemeltes gezien bij doses van 150-200 mg/kg.

Onderzoeken met vigabatrine toonden geen mutagene of carcinogene effecten aan.


6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS


6.1 Lijst van hulpstoffen

Sabril tabletten bevatten als hulpstoffen: polyvinylpyrrolidon, microkristallijn cellulose, natriumcarboxymethyl zetmeel, magnesiumstearaat, methylcellulose, titaandioxide (E171) en polyethyleenglycol 8000.

Sabril poeder voor oraal gebruik bevat als hulpstof: polyvinylpyrrolidon.


6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Geen bijzonderheden.


6.3 Houdbaarheid

Sabril tabletten zijn 5 jaar houdbaar.

Sabril poeder voor oraal gebruik is 3 jaar houdbaar.


6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Sabril tabletten en poeder voor oraal gebruik kunnen bij kamertemperatuur (15-25° C) worden bewaard en mogen na de op de verpakking aangegeven datum niet meer worden gebruikt.


6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Dozen met 100 tabletten, 10 tabletten per doordrukstrip (Al/PVC).

Kunststof flacons (PE) met 1000 tabletten.

Dozen met 50 sachets (papier/PE/Al/PE).


6.6 Instructies voor gebruik en verwerking, en aanwijzingen voor het afvoeren van niet-gebruikt product en afgeleide afvalstoffen

Geen bijzonderheden.


7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Yamanouchi Pharma B.

Elisabethhof 17


2353 EW LEIDERDORP


8. NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER

Sabril is in het register ingeschreven onder RVG 13707 (tabletten 500 mg), RVG 15722 (poeder voor oraal gebruik 500 mg), RVG 15723 (poeder voor oraal gebruik 1 g), RVG 15724 (poeder voor oraal gebruik 2 g) en RVG 15725 (poeder voor oraal gebruik 3 g).


9. DATUM VAN DE EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING


5 oktober 1990 (eerste goedkeuring tabletten)


20 november 1992 (eerste goedkeuring poeder voor oraal gebruik)


10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST


28 juni 1999

reageer via disqus

Nieuwsbank op Twitter

Gratis persberichten ontvangen?

Registreer nu

Profiteer van het gratis Nieuwsbank persberichtenfilter

advertentie