Persbericht
PB 00-39
Nijmegen, 3 maart 2000

Een Trojaans paard voor HIV
NIJMEEGSE EIWIT-VONDST BIEDT NIEUWE KIJK OP HIV-INFECTIE

Een onderzoeksteam van de afdeling Tumorimmunologie van de Katholieke Universiteit Nijmegen en het Universitair Medisch Centrum St Radboud heeft een menselijk eiwit ontdekt dat waarschijnlijk een belangrijke rol speelt bij de infiltratie van het immuunsysteem door het aids-virus (HIV). In reageerbuisexperimenten tonen de Nijmeegse onderzoekers aan dat HIV, zonder hulp van dit eiwit, nauwelijks de T-cellen van het immuunsysteem kan binnendringen. De Nijmeegse bevindingen worden op vrijdag 3 maart gepubliceerd in het toonaangevende moleculair biologische tijdschrift Cell. Ze bieden een nieuw inzicht in de wijze waarop HIV na entree in het lichaam de T-cellen kan bereiken en vervolgens infecteren. In dezelfde editie van Cell verschijnt van de Nijmeegse onderzoeksgroep nog een tweede artikel, iets wat zelden voorkomt. Dit artikel beschrijft de ontdekking en algemene functie van het eiwit in het immuunsysteem.

De onderzoekers benadrukken dat de vondst van het eiwit op dit moment geen nieuwe behandeling tegen het aidsvirus oplevert. Naast een nieuwe visie op het infectie-verloop, verschaft de ontdekking wel de mogelijkheid om gericht 'in vivo' -onderzoek (dus met levend weefsel) te doen. 'Onze theorie is immers gebaseerd op reageerbuisexperimenten. Dus eerst zullen we nagaan of het eiwit ook in realiteit de belangrijke rol speelt die we vermoeden,' aldus hoofd van de afdeling Tumorimmunologie prof. dr. Carl Figdor, die samen met de moleculair biologen dr. Theo Geijtenbeek en dr. Yvette van Kooyk (onderzoeksleider) het onderzoek uitvoerde.

Het team bekijkt nu of mensen die niet of nauwelijks vatbaar zijn voor HIV wellicht een afwijkend eiwit bezitten. 'Mocht dat het geval zijn, dan zou dat een krachtige ondersteuning van onze theorie zijn,' aldus Van Kooyk. 'Tevens bestuderen we nu de rol van het eiwit bij apen. Pas wanneer ook deze 'in vivo'-experimenten uitwijzen dat het eiwit een belangrijke factor is - de resultaten daarvan verwachten we op zijn vroegst over een jaar - is het zinvol het onderzoek naar de mens te verplaatsen en concreet aan een mogelijke therapie te gaan werken,' aldus Figdor. 'Je zou dan kunnen denken aan methoden om het eiwit te blokkeren, zodat de infectie reeds in een vroege fase geremd wordt. Maar voorlopig is dat nog niet aan de orde.'

Vliegenstrip
Het eiwit, door de onderzoekers DC-SIGN gedoopt, bevindt zich aan het oppervlak van zogenaamde dendritische cellen (DC's) en kan HIV goed aan zich binden. Het onderzoek wijst er op dat DC-SIGN als een soort vliegenstrip het aids-virus vangt op plaatsen waar dit het lichaam binnenkomt, zoals bloedbaan, anus of vagina. Vervolgens wordt het virus door de dendritische cellen en hun DC-SIGN naar de kazernes van het afweerleger vervoerd. Daar zorgt DC-SIGN er voor dat HIV zeer effectief de soldaten van het afweersysteem (de T-cellen) kan infecteren, zo wijzen in vitro (reageerbuis)-experimenten uit. 'Onze hypothese is dat de dendritische cellen met daarop DC-SIGN, als een Trojaans paard fungeren dat HIV tot in het hart van onze afweersysteem brengt,' aldus Van Kooyk. De vondst van DC-SIGN is niet het gevolg van een gerichte zoektocht naar HIV-transporteurs. Het Nijmeegse team bestudeerde adhesie-moleculen op het oppervlak van dendritische cellen. Met dergelijke adhesie ('snuffel') moleculen maken dendritische cellen normaliter contact met andere cellen van het immuunsysteem (zoals de T-cellen) waarna een immuunreactie kan optreden. De Nijmegenaren stuitten tijdens hun onderzoek op een nog onbekend adhesiemolecuul. Het bleek te gaan om een in 1992 beschreven eiwit, waarvan de functie echter onbekend was. Het Nijmeegse team noemde het eiwit DC-SIGN (Dendritic Cell - Specific ICAM-3 Grabbing Non-integrin) en toont in één van hun Cell-publicaties aan dat dit eiwit essentieel is bij het vroegste contact tussen dendritische cellen en T-cellen. Over het 'herontdekte' eiwit was dus weinig bekend, met uitzondering van één cruciaal gegeven: het kan binden aan gp120, een eiwit(fragment) dat zich op de mantel van het aidsvirus bevindt. 'Toen we dat lazen gingen we natuurlijk onmiddellijk na of het DC-SIGN op onze geïsoleerde dendritische cellen aan gp120 bindt. Dat bleek inderdaad het geval. Via gp120 plakt HIV dus aan DC-SIGN en de dendritische cellen,' aldus Geijtenbeek. Samen met Utrechtse en Amerikaanse collega's is dit verder onderzocht.

Ideale hulp
De affiniteit van DC-SIGN voor gp120, in combinatie met de bijzondere eigenschappen van dendritische cellen, maken het cel-eiwit koppel een ideale hulp voor HIV-1, de belangrijkste HIV-soort. Dendritische cellen bevinden zich vooral bij de toegangspoorten van het lichaam, bijvoorbeeld net onder de huid of nabij het slijmvlies van anus, vagina of baarmoeder. Gezeten op het oppervlak van deze DC-'s bevinden de DC-SIGN moleculen (per cel enkele honderdduizenden) zich op de ideale locaties om HIV meteen bij binnenkomst te vangen. Dendritische cellen hebben tevens de eigenschap om met hun prooi (in dit geval HIV, maar het kunnen ook andere vijandige indringers zijn) naar de dichtstbijzijnde lymfeklier te migreren. Aldus brengen ze HIV in een zetel naar de T-cellen, zo menen de Nijmeegse onderzoekers. Van Kooyk: 'In reageerbuisproeven tonen we aan dat HIV onder de vleugels van DC-SIGN veel langer in leven blijft. Normaal kan HIV zo'n 24 uur overleven, maar gebonden aan DC-SIGN wordt de levensduur met een paar dagen verlengd, lang genoeg dus om de reis naar de lymfeklieren te maken.' Tot slot zorgen de dendritische cel en DC-SIGN er ook voor dat HIV een T-cel zeer effectief kan aanvallen. 'We zien in onze experimenten dat reeds een kleine hoeveelheid aan DC-SIGN gebonden HIV - en bij een echte besmetting gaat het om kleine hoeveelheden - T-cellen kan infecteren, terwijl eenzelfde hoeveelheid ongebonden virus dat niet lukt. Het virus krijgt als het ware een zet mee, zodat het makkelijk de T-cel binnendringt.'

Of HIV ook de dendritische cellen binnengaat is nog onduidelijk. 'Het staat in ieder geval vast dat de dendritische cellen niet direct dood gaan aan HIV. Maar het lijkt plausibel dat HIV tijdelijk in de cel bivakkeert. Anders valt moeilijk te verklaren waarom HIV zo lang in leven blijft. Het is zelfs denkbaar dat HIV zich nog veel langere tijd in de DC's schuil houdt en aldus de besmetting onderhoudt,' zegt Figdor.

Afdeling Tumorimmunologie

De Nijmeegse afdeling Tummorimmunologie is opgericht in 1994 met de komst van de groep-Figdor. De groep doet fundamenteel onderzoek naar de rol van het immuunsysteem bij de afweer tegen hematologische en solide tumoren en wil daarmee bijdragen aan ontwikkeling van nieuwe behandelingsmethoden.

Auteurs/onderzoekers

Dr. Yvette van Kooyk, 1961, studeerde Medische Biologie aan de Universiteit van Amsterdam. Ze verrichtte haar promotieonderzoek op de afdeling Immunologie van het NKI in Amsterdam onder lei-ding van prof. Figdor en promoveerde in 1993, waarna zij als stafonderzoeker aan de afdeling Immu-nologie verbonden bleef. Vanaf 1994 verhuisde zij mee met de groep naar het UMC St Radboud en werd groepsleider Celadhesie binnen de afdeling Tumorimmunologie.

Dr. Theo Geijtenbeek, 1969, studeerde Scheikunde aan de Universiteit van Utrecht van 1987 tot 1991. Daarna verrichte hij zijn promotieonderzoek op het Centrum voor Biomembranen en Lipide Enzymologie aan de Universiteit van Utrecht en promoveerde in 1996. Vanaf 1996 is hij als postdoc werkzaam op de afdeling Tumorimmunologie van het UMC St Radboud.

Prof. dr. Carl Figdor, 1953, studeerde Biologie aan de Universiteit Utrecht, promoveerde in 1982 aan Universiteit van Amsterdam.Daarna was hij als research fellow verbonden aan de afdeling Immunolo-gie. Hier bouwde hij zijn eigen onderzoeksgroep op en werd in 1988 seniorstaflid. In 1992 werd hij tevens benoemd als hoogleraar Celbiofysica aan de Universiteit Twente. In 1994 verhuisde hij met zijn gehele onderzoeksgroep naar de Katholieke Universiteit Nijmegen waar hij binnen het UMC St Radboud de afdeling Tumorimmunologie startte. Hierbij werd het onderzoek sterk gefocusseerd rondom de immunologie en de celbiologie van de dendritische cel. In deze periode werd ook het klinisch onderzoek, met name experimentele therapie bij kankerpatiënten met dendritische celvaccins, verder vormgegeven samen met de afdelingen Medische Oncologie en He-matologie.

Deel: ' Nijmeegse eiwit-vondst biedt nieuwe kijk op HIV-infectie '




Lees ook