Erasmus Universiteit Rotterdam


01/21/99

De TTD muis als model voor veroudering bij de mens

De eigenlijke oorzaak van veroudering bij mensen is voor een groot deel nog onbekend. Een muis met de verouderingsziekte TTD blijkt een belangrijk model te zijn om te bestuderen welke processen een rol spelen bij normale veroudering bij de mens. Jan de Boer beschrijft in zijn proefschrift ‘Een muizenmodel voor trichothiodystrofie’ zijn onderzoek naar de oorzaken van het verouderingsproces. Op 27 januari promoveert hij aan de Erasmus Universiteit Rotterdam.

Veroudering overkomt ieder mens. Ondanks talloze theorieën om veroudering te verklaren, is de eigenlijke oorzaak nog grotendeels onbekend. Wetenschappelijk onderzoek heeft in de afgelopen jaren aangetoond dat er een verband bestaat tussen veroudering en geleidelijk verval van het DNA, de drager van ons erfelijk materiaal, die essentieel is voor ons functioneren. Met name DNA-beschadigende stoffen, die vrijkomen bij de celstofwisseling, en dus op elk moment in elke cel van ons lichaam gegenereerd worden, lijken betrokken te zijn bij sommige aspecten van het verouderingsproces. Dit verband is goed onderzocht in vooral de fruitvlieg en wormen, maar bij gebrek aan een goed modelsysteem en mutanten niet goed bij zoogdieren.

Verouderingsziekten

Bij de mens zijn erfelijke ziekten bekend, waarbij patiënten symptomen van vroegtijdige veroudering vertonen. Trichothiodystrophy (TTD) is zo’n ziekte, die onder meer wordt gekarakteriseerd door opvallend broze haren, breekbare nagels en huidschilfering, vaak in combinatie met overgevoeligheid voor zonlicht. Daarnaast wordt TTD gekenmerkt door een aantal vroegtijdige verouderingsverschijnselen, zoals een korte levensduur, botontkalking en algehele lichamelijke en neurologische aftakeling op jonge leeftijd. Meestal wordt de ziekte veroorzaakt door een defect in het XPD gen. Dit gen is betrokken bij twee processen in de cel: het herstel van een aantal soorten DNA-schade via een proces dat nucleotide excisie reparatie (NER) heet, en bij het transcriptieproces. Transcriptie is een essentiële schakel in het vertalen van de genetische code van DNA naar eiwit, en daarmee van levensbelang. Het niet goed verlopen van transcriptie betekent een ingrijpen in het goed functioneren van elke cel en dus van het organisme.

Een muizenmodel voor TTD

Om te onderzoeken welk van deze processen verantwoordelijk is voor de verschijnselen van veroudering, werd de XPD mutatie van een TTD patiënt nagebootst in de muis. De muis vertoonde inderdaad de typische verouderingsverschijnselen zoals een verkorte levensduur, botontkalking, grijze haren, beperkte vruchtbaarheid bij vrouwtjes en verslechtering van de fysieke toestand op vrij jonge leeftijd. De Boer concludeert dat de TTD muis een goed model is voor de menselijke ziekte.

Uit onderzoek met andere muismodellen, waarbij alléén het NER-proces was aangedaan, bleek dat niet het DNA-reparatiedefect, maar het transcriptiedefect de meeste TTD symptomen veroorzaakt. De verschijnselen van vroegtijdige veroudering bleken nog verder te worden versneld door het gedeeltelijke NER-defect in de TTD muis te vervangen door een volledig defect. Volgens De Boer betekent dat, dat de combinatie van een DNA-reparatiedefect en het transcriptiedefect de vroegtijdige verouderingsverschijnselen in de TTD muis veroorzaakt.

Net als bij fruitvliegen en wormen, ontstaan in het DNA van de muis en mens schades door stoffen die vrijkomen bij de celstofwisseling. Het onderzoek van De Boer suggereert dat die stoffen het transcriptieproces verstoren als ze niet adequaat opgeruimd worden. Bij TTD muizen, en waarschijnlijk ook bij de mens, leidt dit tot symptomen van vroegtijdige veroudering. De TTD muis is daarom een veelbelovend en belangrijk onderzoeksmodel om te bestuderen of het samenspel tussen DNA-schades en het haperen van het transcriptieapparaat ook bij normale veroudering een rol speelt.

Promotores: prof.dr. J.H.J. Hoeijmakers, Moleculaire genetica, en prof.dr. D. Bootsma, Genetica
Co-promotor: dr. G. Weeda
_________________________________________________________________

Nadere informatie:

Promotie: woensdag 27 januari 1999, 10.45 uur, Collegezaal 7, Hoboken. Info: bij de promovendus, tel. 010 – 408 7456, of bij de afdeling Interne en Externe Betrekkingen, tel. 010 – 408 1777

Deel: ' Promotie De TTD muis als model voor veroudering bij de mens '




Lees ook